En 1820, aux Amériques, le commerce des fourrures est un moyen périlleux de faire fortune. À peine le jeune William Wyeth s'est-il engagé auprès de la compagnie de trappeurs la plus téméraire de l'État qu'il manque de se faire tuer. Il découvre alors la force des liens entre les hommes, dont la survie ne dépend que de leur solidarité. Chasse au bison, nuits passées à dormir sur des peaux de bête, confrontations aux forces de la nature ou aux tribus indiennes, la vie de trappeur est rude, mais William a soif d'aventures. Il a quitté sa famille pour le grand Ouest, sauvage et indompté. Il devra réunir plus de courage et d'habileté qu'il ait jamais cru avoir pour en sortir vivant.
Lorsqu'il devient ambulancier dans l'un des quartiers les plus difficiles de New York, Ollie Cross est loin d'imaginer qu'il vient d'entrer dans un monde fait d'horreur, de folie et de mort. Scènes de crime, blessures par balles, crises de manque, violences et détresses, le combat est permanent, l'enfer quotidien. Alors que tous ses collègues semblent au mieux résignés, au pire cyniques face à cette misère omniprésente, Ollie commet une erreur fatale : succomber à l'empathie, à la compassion, faire preuve d'humanité dans un univers inhumain et essayer, dans la mesure de ses moyens, d'aider les victimes auxquelles il a affaire. C'est le début d'une spirale infernale qui le conduira à un geste aux conséquences tragiques.
New York, années 1980 : avant le grand nettoyage forcé que lui imposera son futur maire, Rudolph Giuliani, la ville semble en pleine décadence. C'est dans ce décor sordide qu'évolue le héros de Manhattan grand angle, à bord des ambulances qui sillonnent les rues en permanence pour récupérer les morts. Passionné de photo, il prend systématiquement des clichés de chaque cadavre, mais, considère-t-il, à titre strictement documentaire. À part cela, rien ou presque ne l'intéresse dans la vie, et il semble flotter dans une sorte de brouillard nihiliste, oscillant entre périodes d'abattement et petits trafics de calmants à l'usage des drogués en manque.
Un jour, il rencontre Emily, une jeune séropositive. L'histoire d'amour improbable qui naît entre eux va bouleverser son existence : alors qu'il l'accompagne dans son déclin et sa mort, elle parvient paradoxalement à le tirer vers la lumière, à lui insuffler une nouvelle joie de vivre.
Il décide alors de tourner le dos à la médiocrité qui l'englue, et, réalisant soudain la valeur artistique de son travail photographique, choisit d'exposer ses images dans une galerie...